22 dicembre 2016

Cos’è la Fibrosi Cistica

CHE TIPO DI MALATTIA E‘ LA FIBROSI CISTICA?

La Fibrosi Cistica (FC) è una malattia genetica, cioè presente fin dalla nascita e trasmessa dai genitori.

E‘ necessario ricordare che ogni singola caratteristica del nostro organismo (come ad esempio il colore degli occhi o dei capelli) è regolata da piccoli pezzi di DNA definiti ‘‘geni“, ereditati in coppia ognuno da un genitore.

I soggetti affetti da Fibrosi Cistica presentano due alterazioni (“mutazioni“) sul gene CFTR, (denominato “gene della fibrosi cistica che regola il trasporto di ioni“), una ereditata dal padre e una ereditata dalla madre, definiti “portatori sani“.

Il difetto genetico comporta un’alterata produzione o funzione di una proteina (proteina CFTR), presente in molte sedi del nostro organismo e che ha funzione di canale, principalmente per il cloro.

Il mancato funzionamento determina la eliminazione di una quantità maggiore di sale con il sudore (misurato con il “test del sudore“ che, pertanto, è un esame che consente la diagnosi) e di una particolare densità delle secrezioni nel tratto respiratorio e nel tratto gastrointestinale.

Negli ultimi anni sono stati effettuati enormi progressi nella cura della malattia e introdotti nuovi farmaci che hanno nettamente migliorato la qualità di vita degli individui affetti e incrementato l’aspettativa di vita, tanto che attualmente circa la metà dei soggetti seguiti nei centri regionali di riferimento ha un’età adulta. Ciò nonostante la Fibrosi Cistica resta ancora oggi una malattia progressiva, per la quale non esiste un farmaco curativo che in tutti casi agisca sul difetto alla base dei sintomi.

Il decorso della malattia è spesso dipendente dall’evoluzione della malattia polmonare e risulta indispensabile effettuare quotidianamente multiple terapie farmacologiche, mirate soprattutto a fluidificare le secrezioni respiratorie, consentire un adeguato assorbimento dei nutrienti e rallentare l’evoluzione del danno polmonare.

 

 

LA BASE GENETICA DELLA MALATTIA

La ricerca delle alterazioni (“mutazioni”) del gene CFTR (esame genetico) rappresenta un esame di conferma, da effettuarsi in caso di risultato alterato del test del sudore, cioè patologico o “borderline“.

I range di normalità del test del sudore sono dipendenti dall’età del soggetto: fino a 6 mesi d’età, il test del sudore viene definito:

– normale, se la concentrazione di cloro nel sudore è inferiore a 30 mmol/L;

– borderline, se la concentrazione di cloro è compresa tra 30 e 59 mmol/L;

– patologico, se la concentrazione di cloro nel sudore è maggiore o uguale a 60 mmol/L.

Nei bambini di età superiore ai 6 mesi e in età adulta, il test viene definito:

– normale, se la concentrazione di cloro nel sudore è inferiore a 40 mmol/L

– borderline, se la concentrazione di cloro è compresa tra 40 e 59 mmol/L

– patologico, se la concentrazione di cloro nel sudore è superiore o uguale a 60 mmol/L

L’esame genetico viene effettuata in tutti i neonati sottoposti a screening neonatale in Regione Toscana, ove viene ottenuto alla nascita il consenso informato da parte dei genitori per effettuare l’esame.

L’analisi del gene CFTR va distinta in “esame di I livello”, ove vengono ricercate le più frequenti mutazioni causanti malattia e in “sequenziamento del gene”, che analizza fino al 98% del gene (“detection rate”) e rappresenta una procedura che l’esperto in Fibrosi Cistica richiede nel caso in cui l’esame di I livello non abbia evidenziato mutazioni e il rischio di malattia è molto alto.

Si tratta di esami talvolta particolarmente complessi, soprattutto per quanto riguarda l’interpretazione del risultato, risultando pertanto indispensabile effettuare l’analisi nei centri di Riferimento Regionale, ove sono presenti figure altamente specializzate in questo ambito e viene effettuato lo studio completo del gene.

Esistono, inoltre, alterazioni il cui significato non è ancora ben definito e responsabili di quadri clinici molto variabili, o altre che non causano alcun effetto e pertanto, se presenti, non sono responsabili di malattia.

Le alterazioni del gene CFTR (mutazioni) determinano un’assente o minore produzione della proteina CFTR, oppure la quantità di proteina è normale ma risulta compromessa la funzione.

Possiamo distinguere le mutazioni in 5 classi:

Classe I: difetto di produzione. Queste mutazioni sono associate alla mancata sintesi della proteina CFTR sulla superficie delle cellule.

Classe II: difetto di maturazione. La proteina viene sintetizzata, ma presenta difetti di ripiegamento (“misfolding”) o struttura, per cui viene rapidamente distrutta.

Classe III: difetto di apertura del canale. La proteina CFTR è normalmente presente sulle cellule, ma è solo parzialmente funzionante, poiché il canale del cloro non si apre (mutazioni di “gating”).

Classe IV: difettosa conduttanza del canale. E’ presente una quota normale della proteina CFTR, ma la sua funzione di canale è ridotta.

Classe V: ridotta sintesi della proteina. La più frequente mutazione nei paesi europei è la F508del (classe II), presente in quasi il 60% degli individui affetti da Fibrosi Cistica, con notevoli differenze di frequenza in base all’area geografica.

Negli ultimi anni si è passati da una terapia mirata esclusivamente alla cura dei sintomi e alla prevenzione delle infezioni alla commercializzazione di farmaci “mutazione-specifici” capaci di correggere il difetto di base.

Risultati molto positivi sono stati ottenuti in soggetti aventi mutazioni di classe III e risultati promettenti sono stati ottenuti in pazienti con due alterazioni F508del, seppur la risposta al farmaco sia molto variabile e sono necessari ulteriori studi di conferma.

Figura 1: si riporta l’effetto che la singola mutazione del gene CFTR determina sulla produzione e funzione della proteina. In condizioni normali la proteina è normalmente prodotta e trasportata sulla membrana della cellula; le alterazioni di classe I e II determinano la mancata sintesi della proteina (classe I) o la sua rapida distruzione (classe II); nei restanti casi è compromessa la funzione della proteina.

In genere la presenza di un’alterazione del gene CFTR associata ad una parziale produzione di proteina (mutazione di classe IV o V) determina un quadro clinico di malattia più lieve e con sufficienza pancreatica; ciò nonostante non è possibile predire l’evoluzione e la gravità della fibrosi cistica alla diagnosi in base al tipo di mutazione che presenta il singolo individuo, essendo l’andamento estremamente variabile anche in soggetti con le stesse alterazioni genetiche.

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QUALE E‘ LA FREQUENZA DELLA FIBROSI CISTICA?

Nel 2013 è stato pubblicato l’ultimo report europeo che indica come i casi segnalati in Europa siano 38.985, di essi 4.771 seguiti nei centri Regionali di Riferimento in Italia.

Nel nostro paese ogni anno viene effettuata una nuova diagnosi ogni 4238 nati vivi. La frequenza del portatore sano è ben più alta (1/32 persone in Regione Toscana).

Due genitori portatori sani hanno, ad ogni gravidanza, un rischio del 25% di avere un figlio affetto dalla malattia.

Figura 2: modello di trasmissione della Fibrosi Cistica in due individui portatori sani

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QUALE E‘ IL RUOLO DEL CENTRO SPECIALISTICO REGIONALE?

La legge nazionale n. 548 del 1993 ha stabilito che in ogni regione vi sia un Centro specialistico di riferimento, eventualmente in collaborazione con Servizi di Supporto. Il Centro specialistico ha lo scopo di organizzare i controlli e le cure dei soggetti affetti dalla Fibrosi Cistica, mettere in atto le procedure di prevenzione e/o di diagnosi precoce, come il programma di screening neonatale, diffondere le conoscenze sulla malattia tra gli operatori sanitari e la popolazione, promuovere ed organizzare la ricerca.

Effettuata la diagnosi, il Centro organizza il programma di controlli periodici, il cui numero può variare nel tempo secondo le necessità. Si tratta di controlli di salute che vengono effettuati anche in benessere, avendo lo scopo di raccogliere informazioni essenziali sull’andamento della malattia, controllare l’effetto della terapia e valutarne la corretta esecuzione. Inoltre i controlli rappresentano anche un’occasione d’incontro e confronto con gli operatori del team, ciascuno dei quali ha precisi compiti in rapporto al programma di cure e ha una competenza specifica per la malattia.

Il team multidisciplinare include medici, infermieri, fisioterapisti, dietiste, psicologi e assistente sociale. Si tratta di figure che hanno esperienza mirata nel campo della fibrosi cistica.

Al team della fibrosi cistica si affiancano altri specialisti per l’età pediatrica o l’età adulta in rapporto agli specifici problemi presenti.

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COME SI FA LA DIAGNOSI DI FIBROSI CISTICA?

Il “gold” standard per la diagnosi di malattia è ancora oggi il test del sudore, prelevato dopo aver indotto la sudorazione mediante somministrazione di pilocarpina. L‘esame deve essere effettuato da personale esperto nella procedura, dosando il livello esclusivo di Cloro nel sudore (non è attendibile la valutazione di NaCl) e ponendo attenzione alle condizioni causa di falsa positività o negatività del test.

Sono riportate in basso le indicazioni cliniche per la esecuzione del test, secondo le Raccomandazioni della Società Italiana di Fibrosi Cistica:

Già da diversi anni è disponibile nella maggior parte delle regioni italiane lo screening neonatale alla nascita, che consente di identificare precocemente la malattia in assenza di sintomi ed iniziare le adeguate terapie prima della loro comparsa. E‘ possibile, comunque, effettuare ancora oggi una diagnosi per sintomi, o in pazienti residenti in regioni ove non è disponibile lo screening neonatale, o nei casi di falsa negatività dello screening (condizione molto rara, riferendoci alla Regione Toscana si segnalano nell’anno 2014 soltanto 2 casi su 29298 screening risultati negativi) o in pazienti adulti non sottoposti a screening neonatale perchè non disponibile.

Come vedremo in seguito, l’analisi molecolare del gene CFTR rappresenta un esame di conferma, effettuato nei casi di test del sudore positivo o borderline.

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ESISTONO PIU FORME DI FIBROSI CISTICA

La diagnosi di Fibrosi Cistica viene effettuata in presenza di almeno 2 test del sudore patologici (valore di Cloro maggiore di 60 mEq/L con una quantità di sudore maggiore di 75 mg) e sintomi tipici oppure due alterazioni genetiche note come associate allo sviluppo di malattia.

Esistono, comunque, anche altre, condizioni diverse dalla fibrosi cistica, definite “patologie associate al gene CFTR” (o meglio “CFTR related disorder, CFTR-RD): in questi casi è presente almeno una alterazione genetica che determina la presenza di un quota funzionante di proteina CFTR (come le mutazioni di classe IV o V). Queste forme sono caratterizzate da valori di test del sudore “borderline”, sufficienza pancreatica e sintomi interessanti spesso un solo organo, quali la sterilità nel maschio (azoospermia da agenesia bilaterale dei vasi deferenti), lo sviluppo di pancreatiti ricorrenti/croniche, le sinusiti o la dilatazione dei bronchi con accumulo di muco (“bronchiectasie”, visibili alla TAC del torace). L’evoluzione dei sintomi, specie polmonari, è più lieve in questi casi. E’ indicato, comunque, che il soggetto effettui le visite presso un Centro di Riferimento Regionale per la Fibrosi Cistica, seppur con una tempistica diversa rispetto ai soggetti affetti da Fibrosi Cistica.

Attraverso lo screening neonatale si possono identificare anomalie del gene, rare e non associate alla fibrosi cistica, insieme a valori bordeline o normali del cloro sudorale (inferiore a 60 mmol/L). Si parla in questi casi di “screening neonatale positivo per la fibrosi cistica con diagnosi inconclusiva”. Non conosciamo ancora, al momento dello screening neonatale, l’evoluzione clinica nei singoli individui: in alcuni casi il test del sudore normalizza e si conclude pertanto per un portatore sano di una mutazione del gene CFTR; in altri casi il cloro sudorale aumenta con l’età fino a valori patologici (maggiori di 60 mmol/L) e viene diagnosticata la fibrosi cistica; in altri casi ancora, si hanno forme di “patologia associata al gene CFTR” con i sintomi sopra descritti. Occorre monitorizzare il valore del cloro sudorale nel primo e nei successivi anni di vita e fare dei controlli di salute ogni 6-12 mesi, almeno fino a quando non possediamo più informazioni sulla genetica e sull’evoluzione clinica di queste forme.

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QUALI SONO I SINTOMI DELLA MALATTIA?

Le maggiori conseguenze della fibrosi cistica sono presenti soprattutto a livello di organi quali il polmone e il pancreas, ma la sintomatologia varia nei diversi casi. Risulta, pertanto, fondamentale non effettuare in nessun caso un confronto del quadro clinico in individui diversi, anche all’interno dello stesso nucleo familiare, considerata l’influenza che diversi fattori (genetici, ambientali, adeguatezza e costanza delle cure, ad esempio) hanno sul decorso della malattia.

Figura 3: interessamento di organi e sintomi più frequentemente presenti in pazienti affetti da fibrosi cistica

Il ristagno di muco lungo l’albero bronchiale è alla base della tosse catarrale presente fin dai primi anni di vita; questo, inoltre, facilita la crescita di batteri, aumenta il rischio d’infezioni polmonari e riduce nel corso degli anni la funzione polmonare, da cui principalmente dipende la gravità della malattia e la prognosi.

Il pancreas è normalmente un organo deputato alla produzione di un succo, indispensabile per la digestione soprattutto di grassi e vitamine, e di ormoni come l’insulina che regolano i livelli di glicemia nel sangue. Nei soggetti affetti da Fibrosi Cistica l’interessamento pancreatico si manifesta più frequentemente con l’incapacità di liberare nell’intestino il secreto pancreatico, data la presenza di ostruzione nei dotti pancreatici (“insufficienza pancreatica“, presente nell’80% dei casi secondo i dati dell’ultimo report Europeo 2013). L’interessamento pancreatico può manifestarsi già alla nascita con la ritardata o mancata emissione di meconio entro le 24-48 ore dalla nascita, per la sua particolare densità, determinando un quadro ostruttivo e un alto rischio di perforazione intestinale con peritonite, richiedente intervento chirurgico di resezione intestinale (“ileo da meconio“, presente alla nascita in circa il 10-15% dei casi di malattia). Il malfunzionamento del pancreas determina, se non prontamente corretto con la terapia sostitutiva, un quadro di malassorbimento, con presenza di diarrea cronica (feci liquide, oleose e molto maleodoranti, data la presenza di grassi non digeriti) e scarsa crescita ponderale. Allo stesso modo non verranno assorbite vitamine indispensabili, quali la vitamina D, E ed A. Una minoranza di casi (circa il 20%) presenta un normale funzionamento del pancreas (“sufficienza pancreatica”): in queste situazioni non è necessaria la terapia sostitutiva, ma sarà ugualmente fondamentale seguire nel tempo la crescita del bambino e monitorare la presenza di dolori addominali considerato l’aumentato rischio di infiammazione del pancreas (“pancreatite acuta“). In alcuni casi il ripetersi nel tempo di episodi di pancreatite acuta può determinare uno stato d’insufficienza pancreatica. Va sottolineato che lo stato di sufficienza pancreatica non sempre si associa ad un meno severo interessamento del polmone.

La diagnosi di Fibrosi Cistica può, comunque, essere effettuata anche in presenza di ricorrenti episodi di disidratazione, soprattutto nel periodo estivo, spesso in assenza di importanti sintomi respiratori o intestinali. Questo è dovuto al fatto che il sudore del soggetto affetto presenta un maggiore quantitativo di sale. Dopo la diagnosi risulterà, pertanto, fondamentale aumentare l’introito di sali minerali soprattutto nei primi anni di vita. Lo stato di disidratazione ed il muco intestinale più denso e viscoso sono alla base degli ricorrenti episodi di ostruzione intestinale, condizione frequente soprattutto nei pazienti con insufficienza pancreatica e caratterizzata da vomito biliare e/o fecaloide, dolore addominale e incapacità nella evacuazione. Si tratta di una situazione di emergenza che richiede l’immediato ricovero ospedaliero.

Allo stato attuale circa il 10% dei casi di Fibrosi Cistica viene diagnosticato in età adulta. Una delle manifestazioni che più spesso determina l’esecuzione del test del sudore in età adulta è lo stato di ipofertilità o infertilità provocato nel sesso maschile dalla mancanza bilaterale dei dotti deferenti (CBAVD).

Altre manifestazioni tipiche della malattia sono l’interessamento del fegato (15-20% dei casi secondo i dati del report europeo 2013), lo sviluppo in età adolescenziale/adulta di diabete secondario, richiedente terapia insulinica o di polipi nasali spesso richiedenti intervento chirurgico o sinusopatia cronica, osteopenia/osteoporosi (dovuta al malassorbimento vitaminico).

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QUALE E‘ LA TERAPIA E IL FOLLOW UP NELLA FIBROSI CISTICA?

Da sempre la terapia della fibrosi cistica è stata mirata a curare i sintomi della malattia: fin dai primi mesi di vita è indicato supplementare la quota di sali nella alimentazione, per prevenire, soprattutto nel periodo estivo, le crisi di disidratazione. Nei soggetti con insufficienza pancreatica, verrà avviata immediatamente la terapia sostitutiva con estratti pancreatici (da assumere ad ogni pasto) che, unita alla assunzione di vitamine, aiuterà il bambino nella crescita. L’adeguatezza di tale terapia andrà valutata e modificata nel tempo, richiedendo personale molto esperto, in grado di modificare il dosaggio di tali farmaci ed educare correttamente la famiglia, considerato che la buona crescita del bambino è direttamente correlata con la funzionalità respiratoria e quindi con la prognosi.

E‘ fondamentale eseguire una quotidiana fisioterapia respiratoria, volta a allontanare le secrezioni bronchiali e nasali ed evitare il ristagno di muco. Per tale motivo in ogni centro di riferimento regionale lavorano fisioterapisti con esperienza specifica nel campo della fibrosi cistica, aventi il compito di istruire la famiglia ed il paziente nella esecuzione corretta della fisioterapia. L’andamento clinico della malattia, il numero di riacutizzazioni respiratorie e il quadro radiologico del polmone porteranno nel tempo ad “individualizzare“ la terapia con l’introduzione di nuovi farmaci. Allo stesso modo andrà monitorata la crescita di batteri patogeni nelle vie respiratorie, o mediante l’esecuzione del tampone faringeo o, ove possibile, tramite raccolta dell’escreato e intrapresa una terapia antibiotica mirata, se necessario. Nel corso del follow up andrà valutata anche la comparsa di manifestazioni cliniche correlate alla malattia, quali la malattia epatica, la celiachia, il diabete mellito, l’osteoporosi, le pancreatiti o la sinusite con sviluppo di poliposi nasale.

Va detto comunque che il campo della ricerca di nuovi farmaci è sempre stato particolarmente attivo ed ha visto un notevole impulso soprattutto negli ultimi anni con l’identificazione di molecole capaci di “correggere” direttamente il difetto alla base della patologia. Questo ha rappresentato una vera svolta nella cura della fibrosi cistica permettendo il passaggio da farmaci capaci di migliorare i sintomi a farmaci potenzialmente in grado di risolvere la malattia. Come già ribadito precedentemente, tali farmaci sono “mutazione specifici”, cioè possono essere assunti solo da individui che presentano determinate alterazioni genetiche, come mutazioni di classe III (“mutazioni di gating“) per l’ivacaftor o due mutazioni F508del per il farmaco ivacaftor-lumacaftor. La risposta clinica è comunque variabile da caso a caso e studi ulteriori sono in corso per identificare nuove molecole.

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FONTI BIBLIOGRAFICHE UTILIZZATE:

Report centro 2014

– Report europeo 2013

Raccomandazioni test del sudore SIFC

– European Cystic Fibrosis Society Standards of Care: Best Practice guidelines. Smyth AR, Bell SC, Bojcin S, Bryon M, Duff A, Flume P, Kashirskaya N, Munck A, Ratjen F, Schwarzenberg SJ, Sermet-Gaudelus I, Southern KW, Taccetti G, Ullrich G, Wolfe S; European Cystic Fibrosis Society. J Cyst Fibros. 2014;13 Suppl 1:S23-42.

 

Autore Dr Vito Terlizzi, Marzo 2017